肿瘤坏死因子α (TNF-α),也被称为cachectin和TNFSF1A,是TNF超家族的原型配 体(1)。它是一种多效分子,在炎症、免疫系统发育、凋亡和脂质代谢中起核心作用(2-5)。 TNF-α也参与许多病理状态,包括哮喘、克罗恩病、类风湿关节炎、神经病理性疼痛、 肥胖、2型糖尿病、感染性休克、自身免疫和癌症(5-11)。 大鼠TNF-α生成为26 kDa II型跨膜蛋白,由35个氨基酸(aa)的胞质结构域、21个aa 跨膜片段和156个aa胞外结构域(ECD)组成(12)。在ECD中,大鼠TNF-α与小鼠的同源 性为95%,与牛、犬、棉鼠、马、猫、人、恒河猴和猪TNF-α的同源性为73%-79%。它 是由多种免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞和肿瘤细胞产生的。TNF-α在细胞内组装形成 非共价连接的同源三聚体,并在细胞表面表达 (13)。细胞表面TNF-α可诱导肿瘤细胞裂 解和病毒感染细胞裂解,并通过可溶性TNF- RI连接产生其自身的下游细胞信号(14, 15)。 通过TACE/ADAM17脱落膜结合的TNF-α释放生物活性细胞因子,一个55 kDa可溶性的 TNF-α胞外域三聚体(16-18)。 TNF-α结合普遍存在的55–60 kDa的TNF RI (19, 20)和造血细胞限制性的78- 80 kDa的TNF RII (21, 22),两者也以同源三聚体的形式表达(1, 23)。I型和II型受体与TNF-α 具有相似的亲和力,并能促进NFκB活化(24-27)。然而,只有TNF RI包含一个细胞质死 亡结构域,该结构域可触发凋亡的激活(3, 28)。这两种受体的可溶性形式被释放到人血 清和尿液中,并能中和TNF-α的生物活性(29-31)。 |