基质金属蛋白酶(MMPs),也称为基质蛋白,构成一个锌和钙依赖性内肽酶家族, 在细胞外基质(ECM)分解中发挥作用。它们在许多正常生理过程中发挥重要作用,如 胚胎发育、形态发生、生殖和组织重塑(1,2)。它们还参与许多病理过程,如关节炎、 癌症和心血管疾病(3)。虽然新合成的基质金属蛋白酶的数量主要通过转录水平调节, 但现有基质金属蛋白酶的蛋白水解活性可以通过激活酶原以及内源性抑制剂、α2-巨球 蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)抑制活性酶来控制。 MMP-9(也称为明胶酶B、92 kDa IV型胶原酶、92 kDa明胶酶和V型胶原酶)作为 糖基化前酶被分泌(4)。前酶的激活涉及到含有MMPs中保守的半胱氨酸开关基序的N 端前区的蛋白水解去除(5)。由此产生的82 kDa活性酶由一个具有保守的锌结合的催 化结构域组成(6,7)。催化结构域还包含三个相邻的纤维连接蛋白II型同源结构,负 责结合明胶(8)。富含脯氨酸的铰链区将催化结构域连接到C端血红素样结构域。用 4-氨基苯汞醋酸盐(APMA)体外处理前酶不仅产生活性酶,而且产生活性与活性形式 相当的C端截短形式(9)。 MMP-9能降解ECM成分,对变性胶原蛋白(明胶)具有高比活性。它能切割IV、V、 XI型天然胶原,以及弹性蛋白。MMP-9还可切割多种非ECM分子,如IL-1β、IL-8、结 缔组织激活肽III、血小板因子-4、GROα、P物质、髓鞘碱性蛋白和淀粉样β肽。MMP-9 可以增加或减少这些分子的生物活性,这取决于切割的位置(10,11)。 MMP-9由多种正常细胞和转化细胞产生,包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、 星形胶质细胞、成纤维细胞、破骨细胞、软骨细胞、角质形成细胞、内皮细胞和上皮细 胞,并受多种因子调节。转基因小鼠模型报告MMP-9调节生长板血管生成和肥大软骨细 胞凋亡(12),通过破骨细胞募集介导早期骨发育(13),抑制实验性腹主动脉瘤的发 展(14),影响致敏和奖赏效应(15),允许细胞滋养层侵袭(16),促进皮肤癌变 (17),在癌变过程中触发血管生成开关(18),使丝氨酸蛋白酶抑制剂失活(19), 并与缺血诱导的血脑屏障通透性相关(20)。 |