IL-33,也被称为NF-HEV和DVS 27,是一种具有细胞内外活性的30 kDa促炎性蛋白 (1, 2)。IL-33在平滑肌和气道上皮组织中为组成性表达。而通过一些细胞,如角质形成细 胞和真皮成纤维细胞中的炎症刺激,如心脏成纤维细胞中的机械应变,IL-33可上调其表 达 (3-5)。小鼠IL-33由266个氨基酸(aa)分子合成,其中包含一个N-端核定位信号,一个 螺旋-转角-螺旋基序,以及一个与IL-1家族细胞因子具有结构同源性的C-端区域。全长 IL-33与核染色质相互作用,作为转录抑制因子发挥作用 (3, 4, 6)。Caspase-1样蛋白酶可 对全长IL-33进行切割,导致一个18 kDa 的C-末端片段被分泌,即成熟IL-33 (7-9)。成熟 小鼠IL-33与人类和大鼠IL-33的aa序列同源性分别为57%和90%。它与其它IL-1家族蛋白 的aa序列同源性不到25%。 成熟的IL-33与跨膜受体ST2L/IL-1 R4结合,后者随后与IL-1 R3(也称为IL-1 RAcP) 结合,使IL-33依赖性激活NFκB (7, 10-13)。IL-1 R3是一个共享信号亚基,也与IL-1 R1 和IL-1 R6相关。ST2L的交替剪接产生ST2,一种可溶性诱饵受体,在哮喘和心力衰竭患 者的血清中升高 (5, 14)。ST2与IL-33的结合阻断了ST2L依赖性信号传导,IL-33的免疫 和心脏效应 (5, 14)。 分泌的IL-33促进Th2偏向性免疫反应,导致嗜酸性粒细胞增多和过敏性炎症 (15)。 在Th2细胞中,它可以上调IL-4、IL-5、IL-13和ST2L (7, 12)。在肥大细胞中,它能促进几 种细胞因子和趋化因子的产生,但不会引发脱颗粒 (16-19)。它可以抑制肥大细胞的凋亡, 并作为Th2细胞的趋化剂作用于炎症部位 (17, 20)。IL-33/ST2L系统在心脏中起保护作用。 IL-33与ST2L的相互作用抵消了血管紧张素II或苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大 (5)。在诱 导心肌成纤维细胞产生IL-33的同时,机械应力诱导心肌细胞产生ST2 (5)。 |