肿瘤坏死因子alpha (TNF-α,又称为cachectin和TNFSF1A),是肿瘤坏死因子超家族 的原型配体(1)。它是一个多效因子,在炎症反应、免疫系统发育、细胞凋亡和类脂物 代谢中起到的一个中心作用(2-5)。TNF-α也参与到许多病理过程,包括哮喘、克罗恩 病、类风湿关节炎、神经性疼痛、肥胖症、II型糖尿病、感染性休克、自身免疫和癌症(5-11)。 小鼠TNF-α是一个26 kDa的II型跨膜蛋白,由一个35个氨基酸(aa)胞内域、一个21 aa 跨膜段和一个179 aa的胞外域(ECD)组成(12)。在ECD区,小鼠TNF-α和大鼠有 95%氨基酸序列同源性,与犬、马、猫,人、兔和猪有80%的氨基酸序列同源性。它可以 有多种不同细胞,如免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞、肿瘤细胞表达产生。TNF-α在细胞 内装配组成非共价键相连的同源三聚体,然后在细胞表面表达(13)。细胞表面的TNF-α 能诱导肿瘤细胞和病毒感染细胞的裂解,并与可溶性TNF RI结合,产生下游细胞的跨膜 转运信号(14, 15)。TACE/ADMA17可引起含有TNF-α细胞膜的脱落,从而释放具有活 性的TNF-α细胞因子,它由TNF-α胞外可溶性结构构成的三聚体,分子量为55 kDa (16-18)。 TNF-α有两个受体:TNF RI和TNF RII。TNF RI分子量为55-60 kDa,表达广泛(19, 20); TNF RII分子量为78-80 kDa,仅限于造血细胞表达(21, 22)。两者都是以同源三聚体形式 表达(1, 23);TNF-α与TNF RI和TNF RII结合的亲和力相似,可促进NKκβ的激活(24-27)。 然而,仅有TNF RI具有胞内死亡结构域,能引发细胞凋亡(3, 28)。这两种可溶性受体 都被释放到人的血清和尿液中,并能中和TNF-α的活性(29-31)。 |