血管内皮生长因子(VEGF或VEGF-A),又叫血管通透因子(VPF),是一种针对胎儿 和成人的血管新生和血管发生的有效调节因子(1-3)。血管内皮生长因子属于PDGF家族, 该家族蛋白的特点是存在8个保守的半胱氨酸结点和通过反向平行二硫键结合的二聚体 (4)。经过选择性剪切,VEGF剪接体有不同的氨基酸长度。小鼠有VEGF120、VEGF164、 VEGF188;人的VEGF有VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189 和VEGF206 (2, 4)。VEGF165是人的表达量最高、活性最强的一种亚型,其次是 VEGF121和VEGF89 (2, 3)。同样的模式也可能存在于小鼠中。除VEGF120和VEGF121 外,VEGF 的其他亚型都含有基本的肝素结合区域,且不能自由扩散(4)。小鼠VEGF164 与相应的大鼠蛋白的氨基酸序列享有97%的同源性,与人或猪的VEGF同源性为89%, 与牛VEGF同源性为88%,与猫、马及犬的VEGF的同源性为90%。VEGF在多种细胞和 组织中表达,包括骨骼肌和心肌细胞(5, 6)、肝细胞(7)、成骨细胞(8)、中性粒细胞(9)、 巨噬细胞(10)、角质形成细胞(11)、棕色脂肪细胞(12)、CD34 +干细胞(13)、内皮细胞(14)、 成纤维素细胞、血管平滑肌细胞(15)等。VEGF的表达受到缺氧和细胞因子的诱导,包 括IL-1、IL-6、IL-8、抑瘤素M (oncostatin M)和肿瘤坏死因子α等(3, 4, 9, 16)。在发育 过程和成体中,VEGF亚型的表达也是不同的(3)。 VEGF的二聚体与两个相关的酪氨酸激酶受体相结合,即VEGF R1 (也叫FLt-1)和 VEGF R2 (Flk-1/KDR)。VEGF与受体的结合可诱导后者同型二聚体化和自磷酸化(3, 4, 7, 17, 18)。这些受体拥有7个胞外的类免疫球蛋白域。血管内皮细胞和一些非内皮细胞 都有VEGF受体的表达。尽管VEGF与VEGF R1的亲和力最高,但VEGF R2却是调控 VEGF的血管新生活性的主要因子(3, 4)。VEGF165也结合臂板蛋白(semaphoring)受体、 神经纤毛蛋白1 (neuropilin-1),由此促进与VEGF R2的复合体形成。 VEGF因其参与血管发生而著称。在胚胎发育过程中,VEGF调控内皮细胞的增殖、 迁移和生存(3, 4),并由此调控血管的密度、体积,但对于血管形成的格局并不起作用。 VEGF通过成骨细胞和软骨细胞的招募促进骨骼的形成,它同时也是一个单核细胞趋化 因子 (20-22)。在产后,VEGF维持血管内皮细胞的完整性, 并且是大/微血管内皮细胞 的有效的有丝分裂剂。在成体中,VEGF主要在伤口修复和女性的生殖周期发挥作用(3)。 在疾病组织中,VEGF促进血管的通透性。因此,VEGF通过促进外渗和肿瘤血管生成, 参与了肿瘤的转移过程(23, 24)。针对阻断VEGF活性的各种治疗策略正在被用于控制由 VEGF 诱导的肿瘤血管生成(25)。体内循环的VEGF水平与自身免疫行疾病 (如类风湿 关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮)的病征程度相关(26)。 |