白细胞介素-6(IL-6)是一个具有多效α螺旋结构,22-28kD的磷酸化和不同程度糖 基化的多功能细胞因子,它在疾病急性期反应、炎症、造血、骨代谢以及癌症恶化等方 面起重要作用(1-5)。成熟的小鼠IL-6有187个氨基酸,与人和大鼠IL-6分别有42%和 85%同源性(6)。IL-6内部的选择性剪接而产生多种异构体,其中一些剪接体表现出 拮抗特性(7-10)。已知表达IL-6的细胞,包括CD8 + T细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、 脂肪细胞、成骨细胞、巨核细胞、内皮细胞(在内皮素的影响下)、交感神经元、大脑 皮质神经细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、视网膜色素细胞、肥大细胞、角质形成细胞、朗 格汉斯细胞、胎儿及成人星形胶质细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞,结肠 上皮细胞、B1 B细胞和胰岛β细胞(2, 7, 10-33)。IL-6的产生通常与细胞活化相关,通 常由糖皮质激素、儿茶酚胺和继发性类固醇控制(2)。正常人血液中的IL-6在1 pg/mL 范围内,在月经期略有升高、在某些癌症有中度增高、在大型手术后有显著升高(34-38)。 IL-6通过由配体结合亚基IL-6R和信号转导亚基(gp130)组成的细胞表面异二聚体受 体复合物诱导信号转导。IL-6与IL-6R结合,触发IL-6R与gp130的结合及gp130的二聚体 化(39)。gp130也是CLC、CNTF、CT-1、IL-11、IL-27、LIF和OSM受体的组成部分 (40)。可溶性IL-6R是由选择性剪接和蛋白酶切割产生的(3)。通过反式信号转导机 制,可溶性IL-6和IL-6R复合物可引起表达gp130细胞的应答,这些细胞表面缺乏IL-6R (1, 3)。IL-6R的表达主要局限于肝细胞、单核细胞、淋巴细胞和静息淋巴细胞,由于 gp130分子表达非常广泛,反式信号转导实现了更广泛的细胞类型对IL-6的响应(1-3)。 可溶性gp130剪接体阻断了IL-6/IL-6R的反式信号转导,但不能阻断其它细胞因子利用 gp130分子作为共同受体的信号转导(3, 41)。 IL-6与肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1一起驱动急性炎症反应,在发热和肝脏急性 炎症反应中几乎起着独一无二的作用,它在急性炎症到获得性免疫或者慢性炎性疾病的 转化中也发挥重要作用(1-4)。IL-6失调可促进慢性炎症,如肥胖、胰岛素抵抗、炎症 性肠道疾病、炎性关节炎以及败血症,往往涉及 IL-6 的反式信号转导(1, 2)。在转 化生长因子TGF-β存在的情况下,IL-6在幼稚型T细胞向Th17炎性细胞分化的过程中起 重要作用。IL-6通过促进Th17 T细胞活性调节骨吸收,是类风湿性关节炎中造成炎性关 节损伤的主要因素(1)。它有助于动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定性(2)。然而, IL-6也有抗炎症作用,如运动锻炼时骨骼肌分泌IL-6(2),它作为造血干细胞的生长因 子促进造血、诱导B细胞成熟为浆细胞、多发性骨髓瘤细胞的永生(1, 42)。IL-6也促 进,但可能不会启动其它炎症相关的癌症发生,如结肠炎相关癌症(1)。 |