白细胞介素4(IL-4),又称为B细胞刺激因子1,是一个约为18-20kDa的单体细胞 因子,在免疫反应中呈多向性效应(1-4)。小鼠IL-4的前体有140个氨基酸,包括一个 20个氨基酸的信号肽和一个120氨基酸的成熟链。IL-4含有3个N链接糖基化潜在位点, 3个链内二硫键,其结构为一个捆绑的四α-螺旋体(5)。与人IL-4相似,小鼠IL-4有一 个小的选择性剪切体。与人IL-4不同的是,此剪切体被认为表达很低,意义不大(6)。 成熟的小鼠IL-4氨基酸序列与人和大鼠IL-4分别有43%和63%同源性。研究显示,人、 小鼠和大鼠IL-4的活性均属于种属特异性(7-9)。IL-4由趋向Th2的CD4 + T细胞、嗜碱 性粒细胞、肥大细胞、NK T细胞、γδT细胞和嗜酸性细胞表达(1-2, 10)。 IL-4在2型免疫反应中起关键作用,能促进Th2分化和B细胞分泌免疫球蛋白G1和免 疫球蛋白E亚型(11)。IL-4通过结合I型或II型受体复合物引起Th2分化,该复合物含有 分别与γ链或IL13Rα1偶联IL-4受体α亚基(12)。通过细胞表面IL-4受体的异二聚体化, 激活JAK族蛋白络氨酸激酶,引起其细胞质内C端磷酸化(12)。从而引发STAT6的招 募和磷酸化(12)。随着STAT6的磷酸化、构象发生变化,导致STAT6的二聚体化、 核转位、与靶基因DNA结合和转录激活,这些靶基因包括IL-4、IL-5、IL-13以及Th2特 异性因子GATA3和c-Maf等(12)。 在功能上,IL-4促进小鼠B细胞增殖、生存和免疫球蛋白类转换为IgG1和IgE,促进 肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的启动和趋化,促进幼稚CD4 +细胞获得Th2 表型,以及促进上皮细胞的增殖和活化(13-16)。在肿瘤免疫学方面,IL-4也是一个 重要细胞因子(17)。在早期小鼠实验中,研究人员发现IL-4具有强大的抗肿瘤能力。 小鼠排斥表达IL-4的肿瘤,形成长期的抗肿瘤免疫(17)。这可能是由于IL-4具有抗血 管生成作用或激活、选择CD8 + T细胞的能力。矛盾的是,新的证据显示IL-4是一个促肿 瘤分子,因此IL-4是一个具有反向作用的细胞因子(17)。可能的解释是,IL-4诱导肿 瘤细胞中的抵抗凋亡分子上调,和CD8 + T细胞中的溶细胞分子下调。另外,肿瘤产生 的IL-4也被认为可作用于局部肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),从而诱导促进细胞迁移的 组织蛋白酶的分泌(18)。 |