肿瘤坏死因子alpha(TNF-),又称为cachectin和TNFSF1A,是肿瘤坏死因子超 家族的原型配体(1)。它是一个多效因子,在炎症反应、免疫系统发育、细胞凋亡和 类脂代谢中起中心作用(2-5)。TNF- 也参与到许多病理过程,包括哮喘、克罗恩病、 类风湿关节炎、神经性疼痛、肥胖症、II型糖尿病、感染性休克、自身免疫和癌症(5-11)。 人TNF-是一个26 kDa的II型跨膜蛋白,由一个35个氨基酸(aa)胞内域、一个21 aa跨膜段和一个177 aa的胞外域(ECD)组成(12, 13)。在ECD区,人TNF-和猕猴 有97%氨基酸序列同源性,与牛、犬、棉鼠、马、猫、小鼠、猪、大鼠有71-92%的氨 基酸序列同源性。它可以由多种不同细胞如免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞、肿瘤细胞 表达产生。TNF-在细胞内组装并在细胞表面表达形成非共价连接的同源三聚体(14)。 TNF-能诱导肿瘤细胞和病毒感染细胞的裂解,并与可溶性TNF RI结合,产生下游细胞 的跨膜转到信号(15, 16)。TACE/ADAM17可引起含有TNF-细胞膜的脱落从而释放 具有活性的TNF-细胞因子,它是由TNF-胞外可溶性结构构成的三聚体,分子量为55 kDa(17-19)。 TNF-有两个受体:TNF RI和TNF RII。TNF RI分子量为55-60 kDa,表达广泛(20, 21);TNF RII分子量为78-80 kDa,仅限于造血细胞表达(22, 23)。两者都是以同源 三聚体形式表达(1, 24);TNF-和TNF RI和TNF RII结合的亲和力相似,可促进NF-B 的激活(25-28)。然而,仅有TNF RI具有细胞死亡结构域,能引发细胞凋亡(3, 29)。 这两种可溶性受体都被释放到人的血清和尿液中,并能中和TNF-的活性(30-32)。 |