胰岛素(Insulin)是胰岛素样肽家族的肽类激素,也包括胰岛素样生长因子(IGFs)、松 弛素和其他胰岛素样肽 (1-3)。它由胰腺β细胞产生,对葡萄糖代谢和能量平衡的调节至关 重要。胰岛素控制失败会导致糖尿病(DM),可以是I型糖尿病(T1D,占确诊糖尿病的5%), 以前称为青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病,或II型糖尿病(T2D,占确诊糖尿病的95%), 以前称为成人发病型糖尿病或胰岛素非依赖型糖尿病 (4)。T1D是原发性β细胞胰岛素分泌 不足,而T2D是功能性胰岛素缺乏,主要由靶细胞的胰岛素抵抗引起。胰岛素基因突变是 新生儿糖尿病的一个原因 (2, 5, 6)。随着时间的推移,糖尿病发病率越来越高,2011年美 国就有7900万成年人(占总人口的8%)。发病率随着年龄(27%的成年人>65岁)和肥胖而增加, 并随种族背景而变化。糖尿病是美国第七大死因 (2, 4)。并发症包括心脏病、中风、高血 压、失明、肾病和神经病变 (4)。 胰岛素是以110个氨基酸(aa)的前原蛋白形式合成。24个aa信号序列被切割形成86个 aa的胰岛素原肽,该肽经过进一步蛋白水解生成30个aa的B链 (前原蛋白的aa 25-54),21 个aa的A链 (aa 90-110) 和34个aa的介导C肽 (1, 2)。成熟人胰岛素是二硫键连接的A和B链的 异二聚体,与猪和犬胰岛素序列同源性为98% (50/51 aa),与牛胰岛素序列同源性为94% (48/51 aa),与小鼠、大鼠、猫和羊胰岛素序列同源性为92% (47/51 aa)。胰岛素以与锌离 子配位的六聚体形式储存在β细胞中 (2)。胰岛素以无锌单体的形式被释放到肝门静脉,从 而在肝脏中达到最高浓度 (2, 7)。基础水平持续分泌,更高的分泌受到食物摄入的刺激 (7)。 对于需要胰岛素替代或补充的糖尿病患者(26%的糖尿病患者),通过注射或植入泵将天然 胰岛素或合成类似物输送至皮下 (4, 7)。 胰岛素通过胰岛素受体(Ins R)发挥作用,胰岛素受体是一种酪氨酸激酶,在所有细胞 上都有不同数量的存在。胰岛素通过结合和交联两个受体分子形成三聚体受体/配体复合 物来启动下游信号传导 (2, 3, 8)。信号通过调节细胞膜葡萄糖转运体的出现促进细胞对葡 萄糖的摄取。Ins R存在A和B两个亚型,它们可能与IGF-I受体同二聚或异二聚 (3, 6)。所有 受体组合结合胰岛素、IGF-I或IGF-II,但亲和力不同 (3, 6)。该系统允许根据胰岛素、IGF-I 和IGF-II的浓度以及细胞表面受体亚单位的表达对胰岛素介导的信号通路激活进行微调 (6)。 |