VAL114 ; Human ST2/IL-1 R4 Valukine ELI

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ST2，也称为IL-33受体和T1，是一种属于白细胞介素-1受体家族的糖蛋白，参与Th2 免疫应答（1, 2）。ST2在肥大细胞、活化的Th2细胞、巨噬细胞和心肌细胞（3-8）的表 达。人ST2由含有三个Ig样结构域的310个氨基酸（aa）的胞外结构域（ECD）、一个21 个氨基酸的跨膜区段和一个含有胞内Toll/白介素-1受体（TIR）结构域（9, 10）的207个 氨基酸的胞质结构域组成。120 kDa大小的人ST2的可变剪接可得到一个缺少跨膜区和胞 质区的60 kDa可溶ST2亚型，和一个在此基础上进一步缺失了第三个Ig样结构域的亚型 （10）。在ECD内，人ST2与小鼠和大鼠ST2的氨基酸序列分别具有68%和64%的同源性。 ST2结合IL-33，后者是一种在细胞内和细胞外都具有活性的IL-1家族促炎性细胞因子。 IL-33在平滑肌和气管上皮细胞（3）中持续表达，在上述细胞及角质细胞和皮肤成纤维细 胞中受炎性刺激时，及在心脏成纤维细胞（3, 11）中因机械应力而表达上调。与IL-1相似， IL-33的N-末端前肽在细胞内被切割，释放出C-末端片段，即输出有活性细胞因子（3, 12）。 与IL-33的结合诱导了跨膜ST2与IL-1R AcP结合，IL-1R AcP为公共信号亚基，也与IL-1 RI 和IL-1 Rrp2/IL-1 R6（13, 14）结合。可溶性ST2也与IL-33结合，作为诱骗受体阻断IL-33 通过跨膜ST2（11, 13, 15-17）进行的信号传导。 分泌的IL-33促进Th2优势免疫应答，导致嗜酸性粒细胞增多症和过敏性炎症（18）。 它诱导Th2细胞和肥大细胞中炎性细胞因子和趋化因子的上调（3, 19, 20）。它还可以作 为一种趋化因子诱导Th2细胞到达炎症部位（21）。 除了其在促进肥大细胞和Th2依赖性炎症中的作用，跨膜ST2的活化增强了炎症相关 的超伤害感受，防止动脉粥样硬化和心肌细胞肥大（11, 15, 16）。血清中可溶性ST2亚 型在炎症状态下升高，包括过敏性哮喘、脓毒症、外伤、登革热和肺部疾病（17, 22-25）。 血清ST2升高也与心力衰竭相关，涉及到主动脉瓣狭窄、充血性心肌病、心力衰竭和死亡 的风险（26-31）。