白细胞介素-6(IL-6)是一个具有α螺旋结构、22-28 kDa的磷酸化和不同程度糖基化 的多功能细胞因子,它在疾病急性期反应、炎症、造血、骨代谢以及癌症恶化等方面起重 要作用(1-5)。成熟的人IL-6有183个氨基酸,与小鼠和大鼠IL-6有41%的同源性(6)。 IL-6内部的选择性剪接而产生多种异构体,有些剪接体表现出拮抗特性(7-10)。已知表 达IL-6的细胞包括CD8 + T细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、脂肪细胞、成骨细胞、巨核细胞、 内皮细胞(在内皮素的影响下)、交感神经元、大脑皮质神经细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、 视网膜色素细胞、肥大细胞、角质形成细胞、朗格汉斯细胞、胎儿和成人星形胶质细胞、 中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、结肠上皮细胞、B1B细胞和胰岛β细胞(2, 7, 10-33)。 IL-6的产生通常是在糖皮质激素、儿茶酚胺和第二性类固醇控制之下,一般与细胞激活相 关(2)。正常人血液中的IL-6在1 pg/mL范围内,在月经期略有升高、在某些癌症中有中 度增高、在手术后有显著提高(34-38)。 IL-6通过细胞表面异二聚体受体复合物引发细胞信号,该复合物由一个配体结合亚单 位(IL-6受体)和一个信号转导亚单位gp130组成。IL-6结合到IL-6受体上,引发了IL-6受 体与gp130的结合及gp130的二聚体化(39)。Gp130也是CLC、CNTF、CT-1、IL-11、 IL-27、LIF和OSM受体的组成部分(40)。可溶性IL-6受体是由选择性剪接和蛋白水解产 生的(3)。通过一个反式信号传导机制,可溶性IL-6和IL-6受体复合物可引发表面缺乏IL-6 受体但表达gp130细胞的应答(1, 3)。IL-6受体的表达主要局限于肝细胞、单核细胞、 淋巴细胞和静息淋巴细胞,由于gp130分子表达非常广泛,反式信号转导实现了更广泛的 细胞类型对IL-6的响应(1-3)。可溶性gp130剪接体阻止了IL-6/IL-6R的反式信号转导, 但不能阻止其他细胞因子利用gp130分子作为共同受体的信号转导(3, 41)。 IL-6与肿瘤坏死因子α(TNF α)和IL-1一起所引起的急性炎症反应,在发热和肝脏急 性炎症反应中几乎起着独一无二的作用,它在急性炎症转化为获得性免疫或者慢性炎症疾 病时也发挥重要作用(1-4)。IL-6失调有助于如肥胖、胰岛素抵抗、炎症性肠道疾病、 炎性关节炎以及败血症情况下的慢性炎症,往往涉及IL-6的反式信号转导(1, 2)。在转 化生长因子 TGF-β存在的条件下,IL-6在幼稚型T细胞向Th17炎性细胞分化的过程中其中 起重要作用。IL-6调节骨吸收,并且通过促进Th17炎性细胞的活性,成为类风湿性关节炎 中造成炎性关节损伤的主要因素(1)。IL-6有助于动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定性 (2)。但是IL-6也有抗炎症作用,如体育锻炼时骨骼肌分泌IL-6(2)。它作为造血干细 胞生长因子促进造血、诱导B细胞成熟为浆细胞、永生化多发性骨髓瘤细胞(1, 42)。IL-6 也促进但是启动其它炎症相关的癌症发生,如肠炎相关癌(1)。 |